Regulering af Kv7.1 kanalers overfladeudtryk i kardiomyocytter

Martin Nybo Andersen, ph.d.-studerende, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet
Bevilget: 12 måneders løn

Dansk titel
Regulering af Kv7.1 kalium-selektive kanalers udtryk i hjertemuskelcellers overflademembran

Baggrund, formål og metode
Formålet med nærværende projekt er at klarlægge de molekylære mekanismer, der regulerer udtrykket af en af hjertets vigtigste kalium-selektive ionkanaler, Kv7.1, i cellemembranen. Hvis kanalen ikke udtrykkes normalt i overfladen, kan det lede til hjerteartymi (atrieflimren, langt og kort QT syndrom).

Ny viden
Hjertets elektriske aktivitet styres af såkaldte ionkanaler i hjertemuskelcellernes overflademembran. En af disse spændingsafhængige kalium-permeable kanaler, kaldet Kv7.1, er særdeles vigtig for afslutningen af den elektriske hjerteimpuls. Således resulterer farmakologisk blokering af kanalen i et forlænget aktionspotentiale og et forlænget QT interval i EKG aflæsningen. Betydningen af Kv7.1 i hjertet understreges af at fejlfunktion i kanalen, som det forekommer ved medfødte mutationer i Kv7.1 genet, kan føre til sygdomstilstandene langt QT syndrom, kort QT syndrom samt atrieflimren.

Kv7.1 kanalens helt centrale funktion i hjertet er således kendt, men der vides meget lidt om de mekanismer, som regulerer hvor i hjertemuskelcellerne kanalerne befinder sig. For at bidrage til hjertemuskulaturens repolarisering er det nødvendigt at Kv7.1 kanalen befinder sig i hjertecellernes overflade, og adskillige mutationer i kanalen har vist sig at resultere i, at den ikke udtrykkes i cellemembranen. Jeg ønsker med dette projekt at klarlægge de mekanismer, som regulerer udtrykket af Kv7.1 kanalen i celleoverfladen.

Jeg har i dette projekt identificeret AMP-activated protein kinase (AMPK) som regulator af overfladeudtrykket af Kv7.1. Jeg vil i den næste fase af mit projekt undersøge, om den påviste effekt mellem AMPK og Kv7.1 også er gældende i hjertevæv. Resultaterne forventes at kunne give ny viden omkring AMPKs gavnlige effekt i hjertet under iskæmiske tilstande.

Betydning
AMPK er opreguleret under hjerteiskæmi, og der er påvist en sammenhæng mellem AMPK aktivering og mindsket risiko for hjertesvigt. Det vides ikke med sikkerhed, hvordan AMPK kan beskytte hjertet. Resultaterne af mine studier forventes at kunne være af betydning for forståelsen af AMPKs effekt på ionkanaler i hjertet. De vil yderligere bidrage til forståelsen af patogenesen ved hjertearytmier forbundet med Kv7.1 dysfunktion og dermed også behandlingen af Kv7.1 relaterede hjertesygdomme.

Projektet forventes at være færdigt: 2011-12-31

Støttede forskningsprojekter

CMS - Content Management System by SiteLoom